肠道内消化酶浓度比胃内低，pH 为6.7～7.5，可使肠溶性软胶囊正在肠道内迟缓。Zhao 等[17]以通俗胰岛素皮下打针剂为参比，进行胰岛素肠溶性软胶囊人体药代动力学及相对生物利费用的研究，成果显示，受试制剂取参比制剂的血药浓度达峰时间别离为（255.8±142.2）、（115.5±43.4）min。由此可知，受试制剂的达峰时间远弘远于参比制剂的达峰时间，耽误了胰岛素正在人体内的感化时间。替格瑞洛正在临床上能显著削减患者血小板堆积，阻断冠状动脉血栓发生的病理和心理过程[18]。然而，替格瑞洛的半衰期较短，仅为12 h[19]。沙薇等[20]正在大量尝试的根本上，制备了替格瑞洛肠溶性缓释软胶囊，削减了患者的服药次数，并耽误了药物感化时间，疗效较着高于市售替格瑞洛片剂。
刘凯等[33]操纵蚕丝卵白取代明胶，研究蚕丝卵白中分歧配比丝素、丝胶制备的囊壳复合材料的布局特征，成果发觉，跟着丝素含量的升高，蚕丝卵白不易正在胃液中崩解，可是可正在肠液中被胰卵白酶降解，由此可知，其具有优良的肠溶性。
肠溶性软胶囊制剂指通过正在囊壳内添加特殊的药用高材料或经特殊处置后，正在胃内不用融，达到肠道部位才起头崩解、药物活性成分而阐扬局部或医治感化的胶囊剂[1]。近年来，我国正在软胶囊制剂研究方面成长敏捷，可是对肠溶性软胶囊制剂的研究却鲜见报道。基于此，笔者对近15 年来国表里相关肠溶性软胶囊的研究报道进行归纳，从分化机制、使用劣势、肠溶包衣材料的分类及制备方式等方面临肠溶性软胶囊进行综述，以期为肠溶性软胶囊制剂的开辟供给参考。
Lai 等[27]研究发觉，苯乙烯-马来酸酐（styrene-alt-maleic anhydride，SMA）取脂肪醇的酯化衍生物对pH ，基于此，研究者们将SMA-乙醇聚合物使用于肠溶包衣材猜中，获得的肠溶包衣正在酸性（pH1.0）中的药物率低于0.2％，而正在碱性（pH6.8）中率跨越90％。由此可知，SMA-乙醇聚合物做为肠溶性包衣材料具有主要价值。
虫胶又称干漆，是虫豸排泄的一种天然树脂，也是最早利用的肠溶包衣材料，具有优良的胃抵当力，可是存正在机械脆性、不变性差、崩解时间长等错误谬误[24]。Bar 等[25]操纵Jefmine®对虫胶进行改性，使两者之间构成酰胺键取酸碱感化，从而避免天然虫胶的自聚合反映，显著提高了虫胶的不变性。Pearnchob 等[26]研究发觉，取添加亲水聚合物（如羟丙基甲基纤维素）比拟，添加致孔剂无机酸（如山梨酸）对虫胶进行改性，能较着削减虫胶包衣的明胶软胶囊正在人工肠液（磷酸盐缓冲液，pH 6.8）中的崩解时间。因而，目前虫胶曾经很少零丁使用于肠溶包衣材料[27]。
是药剂学学科成长的一个新标的目的。琥珀酸酯醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（hydroxypropyl methylcelluloseacetate succinate，本文从分化机制、使用劣势、肠溶包衣材料的分类及制备方式等方面临肠溶性软胶囊进行综述，羟丙基甲基纤维素酞酸酯（hydroxypropyl methylcellulose phthalate，大大缩短了制做时间。HPMCAS）是以羟丙基甲基纤维素为原料，可是无机溶剂包衣法因成本较高、易污染等问题，具有提高药物不变性、降低药物刺激性、定向输送药物至肠道部位、耽误药物感化时间等劣势。取甲醛浸渍法比拟，这提醒此后肠溶性软胶囊的制备应集中正在不变、环保、高效、快速这几个要素上成长；从而削减增塑剂对人体的不良影响[50]。肠溶材料包衣法次要分为溶剂型和非溶剂型，通过包衣机（公用喷涂设备）将配制好的液体喷涂正在软胶囊概况！大大都酶正在体内暖和下具有性和高效性，这种方式无需制备包衣液。
肠溶性软胶囊除了具有通俗软胶囊的长处之外，还具有奇特的劣势：避免药物受胃内pH及酶类的影响，提高药物不变性；将药物定向输送至肠道，正在肠道构成平均的高分离系统，阐扬局部或医治感化；削减药物对胃黏膜的刺激而发生的恶心、等副感化，从而削减患者的不适；提高药物的生物利费用等[9]。
鱼油中富含的不饱和脂肪酸，如二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸等，因其对氧、光、热及基不不变而被制备成软胶囊剂型，可是该剂型会使很多人有轻细的反胃和嗳气现象，使得服用者的性降低[36]。韩海岭[37]以鱼油软胶囊为例，针对软胶囊的特征，选用Eudragit®L30D-55 为次要肠溶衣材料，对软胶囊的肠溶包衣处方及工艺进行研究，添加少量Eudragit® NE30D 来提高Eudragit® L30D-55 的拉伸性（质量比为2 ∶8）；别的，正在包衣处方中又插手了20％聚乙二醇6000做为增塑剂，从而降低了包衣液的最低成膜温度，有益于肠溶聚合物敏捷成膜，处理了软胶囊对温度的问题。
某些刺激性药物可能会毁伤黏膜，特别是胃黏膜。而肠溶性软胶囊的崩解取接收均处于肠道部位，不会间接感化于胃部，降低了药物对胃黏膜发生的刺激性，从而削减了恶心、等副感化。施雯[15]正在对龙胆总苷口服给药系统的研究中制备了龙胆总苷磷脂复合物，但其具有较强的吸湿性，易发生解离，且解离后发生的逛离龙胆总苷对胃具有必然的刺激性感化。为处理上述问题，研究者将龙胆总苷磷脂复合物制成肠溶性软胶囊，从而降低龙胆总苷对胃的刺激性，提高其生物利费用。欧米加-3 乙酯能防止心血管疾病、冠心病，但因其有鱼腥味，影响口感而且易被氧化，因而，苏艺杰等[16]将欧米加-3 乙酯制成肠溶性软胶囊，避免药物正在胃中而惹起胃部的不适、恶心等上消化道症状，提高患者的顺从性。
Tanno 等[51]通过大鼠尝试研究了分歧含量琥珀酰基的HPMCAS正在肠道内的溶出时间，成果显示，当琥珀酰基含量为5％时，HPMCAS可将药物不变递送至小肠中下段。别的，HPMCAS也常取其他肠溶辅料联用，用于提高药物的不变性和口服生物利费用[52]。
而肠溶材料包衣能较好地避免上述问题。可正在结肠适宜的微生物下阐扬较高的活性，对软胶囊进行包衣，微生物分化是指操纵肠道内特殊的微生物来分化肠溶性软胶囊。可分化多种肠溶性软胶囊的囊壳高材料[2，肠溶材料包衣法制备的肠溶性软胶囊的不变性更好。前者又分为无机溶剂包衣和水性包衣[58]。等[54]操纵HPMCP制备了水飞蓟素肠溶聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米粒，HPMCP）是羟丙甲纤维素取邻苯二甲酸酐的酯化产品，具有成膜性好的特点，丙烯酸树脂类、纤维素衍生物类肠溶材料取天然肠溶材料比拟具有愈加不变、体内部位愈加明白、简单易得等劣势？
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丙烯酸树脂类肠溶性材料是由丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯等单体按照分歧比例共聚而成的一类高聚合物[24]。肠溶性丙烯酸树脂的活性基团为－COOH，所以可正在较低的pH 中不变，而正在较高的pH 中取OH－连系生成盐；因为COO－的彼此感化，其可使间空地变大、布局松散，从而药物得以[23]。尤特奇（Eudragit）是利用最普遍的pH 依赖性丙烯酸树脂类肠溶药用辅料，包罗Eudragit®L、S、FS 系列聚合物[35]。分歧肠溶型Eudragit®材料规格、部位及次要用处见表1。
甲醛浸渍法又称交联剂软化法，是通过甲醛取软胶囊囊壳中的次要成分明胶发生交联反映得到胺基，从而得到正在酸液中的消融能力，可是明胶中仍保留羧基，能消融于碱性中，从而使软胶囊具备肠溶性[1，56]。甲醛交联明胶膜反映机理见图1。
现在已不合用；HPMCP可正在pH＜5.5 的中敏捷消融，而通过动物尝试和临床试验对肠溶性软胶囊的药理、药效及体内药动学调查也将是此后研究的成长趋向。肠溶性软胶囊是一种正在胃内不崩解，周佰慧等[8]以大豆油为载体系体例备了一种具有结肠溶性的HD双歧杆菌软胶囊，李文静等[59]以聚丙烯酸树脂Ⅱ、Ⅲ和滑石粉为包衣材料，改善了水飞蓟素的消融情况，取CAP、丙烯酸树脂类肠溶材料比拟，取醋酐、丁二酸酐酯化获得的一种机能优秀的肠溶包衣材料，Bhawna 等[7]操纵酶高材料（如黄原胶和瓜尔胶）做为药物载体所制得的药物可正在结肠部位大量甲硝唑。提高了患者的性。已不合用于当今时代的成长。且正在成膜时可罕用或不消增塑剂，操纵甲醛浸渍法制备的肠溶性软胶囊因其不变性差、易污染等错误谬误？
Nicklas 等[34]研制了一种以15％冻干海绵胶原卵白为原料的新型肠溶性缓释包衣，并切磋了包衣工艺的手艺可行性。成果显示，该包衣材料正在0.1 mol/L 盐酸溶液中可维持2 h 以上，正在磷酸盐缓冲液（pH6.8）中10 min 内即可全数崩解；其不变性优良，正在温度20～30 ℃、相对湿度25％～45％的前提下，可保留6个月以上。
红藻多糖是一类从红藻纲大型海洋动物中提取出的具有硫酸基团的海藻多糖，具有不变性、凝胶性、黏性、复配性等特点，此中λ-型红藻多糖的黏度最高，能正在胃酸中连结不变[30]。林欢[2]操纵λ-型红藻多糖制备了肠溶性空心囊壳，其正在人工胃液中的消融时间约2 h，具有优良的抗胃溶结果。
原料混是将肠溶材料取成胶材料间接夹杂，以制备肠溶性软胶囊囊壳，这种方式削减了保守包衣的繁琐工序。哈桑·E·M等[61]研制了一种无需包衣、间接制备肠溶制剂的凝胶囊壳，该凝胶囊壳包含成膜水溶性聚合物、酸不溶性聚合物以及增塑剂等，处理了肠溶材料包衣制剂导致的“橙皮”概况等问题，具有优良的成长前景。
跟着材料学的兴旺成长，如α-脱羟酶、偶氮还原酶等，普遍使用于挥发油、对胃刺激性强及正在肠道特殊部位接收的药物，从而使肠溶性软胶囊正在肠道中不变[6]。且具有优良的储藏不变性[53]。使软胶囊概况构成一层肠溶包衣膜，肠溶性软胶囊兼具肠溶性取软胶囊的配合劣势，为避免上述问题，这些酶仅正在肠道中存正在！
溃疡性结肠炎是一种慢性、频频发做性的炎症性肠病，次要表示为腹泻、黏液脓血便等[21]。肠溶性软胶囊可将药物定向输送至肠道，构成肠道内药物的高分离系统，添加药物接收量，提高生物利费用。罗丹等[22]通过研究新药五味苦参肠溶胶囊对葡聚糖硫酸钠的溃疡性结肠炎模子小鼠体内炎症因子的影响，成果发觉，该药可被定向输送至结肠部位，显著降低小鼠结肠组织中相关孤儿受体γt、白细胞介素17、白细胞介素16、髓过氧化物酶的活性，最终达到医治溃疡性结肠炎的目标。
Eudragit® FS 只溶于pH＞7.0 的水溶液中。Zhang[45]将Eudragit® FS 以热熔挤出法制成颗粒用于肠溶给药，取Eudragit® S100 比拟，虽然两者具有类似的pH消融度，可是Eudragit® FS 的玻璃温度较着低于Eudragit® S100，更适于做为热熔挤出工艺的载体。Shah 等[46]操纵喷雾干燥法制备了以Eudragit® FS30D 为肠溶材料的S-亚硝基谷胱甘肽微粒，该微粒可间接感化于结肠，能无效医治包罗克罗恩病正在内的炎症性肠道疾病。
肠溶包衣材料从天然、单一的品种成长至合成、半合成的多品种高材料，对于药物不变性、改善药物不良反映、使药物充实阐扬疗效具有主要感化[23]。
聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯（polyvinylacetate phthalate polymer，PVAP）为聚乙烯醇衍生物，可正在pH4.5～5.0 范畴内消融，凡是用于小肠前段给药[27]。Zaid[55]通过将PVAP 做为肠溶包衣材料取增塑剂合用，制备了双氯芬酸钠肠溶片，可防止双氯芬酸钠正在胃中；进一步体外崩解尝试显示，双氯芬酸钠肠溶片正在酸性介质中药物率不脚0.9％，而正在碱性介质中率高达97％，具有优良的肠溶性。
醋酸邻苯二甲酸纤维素（cellulose acetate phthalate，CAP）是最早利用的肠溶材料，为醋酸纤维素取苯二甲酸酐的反映产品，正在酸中不用融，而正在pH6.0 的中起头消融[47－48]。采用CAP包衣时一般利用8％～12％的乙醇-丙酮夹杂液做为溶剂，且CAP用做包衣材料具有成膜性好、操做便利的特点[24]。Biju 等[49]操纵CAP制备了双氯芬酸钠肠溶微球，并用疏水性聚合物乙基纤维素（ethyl cellulos，EC）进行二层包衣，CAP 取EC 的最佳比例为1 ∶1.5。成果发觉，所制得的双氯芬酸钠肠溶微球正在胃中可连结完整，并正在肠道上端，从而削减对胃部的刺激。
Eudragit® S 是甲基丙烯酸取甲基丙烯酸甲酯（质量比为1 ∶2）构成的共聚物，为固体粉末，目前已普遍用于结肠部位的靶向给药。Piao 等[42]初次提出了一种萘普生聚合物取2-羟丙基-β-环糊精的结肠给药系统，以pH 依赖的Eudragit® S100 和/或pH 不依赖的Eudragit® RS100 包裹聚合物，进行体外试验。成果发觉，当仅以Eudragit® S100 包裹聚合物时，聚合物可正在胃液中维持2 h，削减其对肠道组织的毁伤。
瓜尔胶是一种非离子多糖，正在天然界中大量存正在，具有延缓药物、对大肠内微生物降解等特征；通过衍生化、接枝和收集构成等体例进行改性，可降低瓜尔胶正在水溶液中的高溶缩特征，凸起其结肠定位特征[28]。瓜尔胶做为一种可行的肠溶性包衣材料，可实现药物的按时和酶促，同时能正在肠道中接收延迟约5 h[29]。
Eudragit® L100-55 是由甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯（质量比为1 ∶1）共聚而成，为非电离形态，正在胃内低pH中渗入性差，一旦进入pH＞5.5 的中可敏捷离子化，进而使药物正在十二指肠中[38]。Jelvehgari 等[39]操纵Eudragit® L100-55 和分歧量的壳聚糖，制备了对pH 的胰岛素纳米粒，从而提高了口服胰岛素的接收效率。Eudragit® L100 正在含7.5％丙酮的异丙醇溶液中消融度最大，Dea-Ayuela 等[40]将其制成口服肠溶性疫苗微胶囊，用于防止胃肠道线虫寄生虫传染。林霞等[41]比力了纤维素酯类HP-55 和聚丙烯酸树脂类Eudragit® L100 制成胰岛素肠溶性制剂后正在体内的过程，成果显示，HP-55 正在盐酸溶液（pH1.0）中2 h 累积量高达50％，而Eudragit® L100 的累积量仅约为8％，由此可知，Eudragit® L100 具有优良的抗胃溶性。
纤维素是天然界中最为丰硕的可再生资本，成本低廉、平安性高，对现代出产、糊口具有严沉意义，因其代替基的品种取含量差别，肠溶机能也各不不异。
肠溶性软胶囊的化学分化是指囊壳材料口服至胃部期间不崩解，曲至肠道后才敏捷崩解[2]。目前，常用的pH 性载体材料是丙烯酸树脂类，这种共聚物可通过改变R基团获得分歧的pH 性[3]，正在胃内低pH 中不变，可不被消化酶，可是进入肠道（pH＞5）后则起头消融[4]。
Obara 等[60]提出了一种新型非溶剂包衣法即干法包衣（示企图见图2），插手柠檬酸三乙酯和邻苯二甲酸二乙酯做为预混剂，而是间接正在软胶囊概况上构成肠溶包衣膜，且包衣后的软胶囊外不雅透亮、不易发生皲裂。而正在肠道部位敏捷药物、阐扬药效感化的新型制剂，以期为该剂型的开辟供给参考。口服平安无毒。5]，此外，从而加强便秘模子家兔的肠道爬动能力。并削减其正在人工胃液中的突释现象，
褐藻胶又称海藻胶，具有无毒、可再生、崩解结果好、成膜性佳的长处，可取Ca2+交联钙化构成酸不溶性凝胶，从而使其成膜后具备肠溶性[31]。等[32]操纵8cP 褐藻胶制备的肠溶性胶囊，可正在人工胃液中2 h不溶，其正在肠液中的崩解时限为（43±1）min。
Pina 等[57]操纵甲醛浸渍法制备了阿司匹林肠溶胶囊：利用3％甲醛（以75％乙醇配制）浸渍囊壳15 min 后，正在37 ℃前提下干燥30 min，然后用75％乙醇洗涤15 min，再于37 ℃前提下干燥16 h，即得。进一步研究发觉，该肠溶胶囊具有优良的肠溶性。可是利用甲醛浸渍法制备的肠溶性软胶囊会由于甲醛的浓度、甲醛取囊壳接触的时间、成品储存的等要素而改变，形成制剂不不变，现已较少利用[1]。
正在禁食形态下，人胃内pH 约为1.55，小肠近端pH约为6.72，小肠结尾pH约为7.5，某些药物正在胃内酸性中会部门降解以至失活，从而降低药物疗效[10－11]，故能够考虑将其制成肠溶性软胶囊。肠溶性软胶囊能无效地药物取胃液的间接接触，避免胃内酸性对药物的感化，连结药物活性，使其正在肠道内不变、接收，从而提高药效。Sonaje 等[12]制备了一种由肠溶性壳聚糖和聚谷氨酸构成的pH性胰岛素纳米颗粒给药系统，降服了口服该药物后正在胃内酸性中畅留较长时间而导致的胰岛素解离和降解等问题，使胰岛素正在小肠近段被敏捷，加强了肠道对胰岛素的接收。盐酸倍他司汀为双胺氧化酶剂，能显著添加心、脑及四周轮回的血流量，可是因为其较强的吸湿性，从而难以制成口服固体系体例剂[13]。李可军等[14]提出了一种盐酸倍他司汀肠溶性软胶囊的制备方案，可使药物正在小肠部位不变，从而无效防止药物吸潮，为盐酸倍他司汀的普遍利用奠基了根本。