图19：其它靶向手艺目前仅LNP取GalNAc两种手艺已有药物获批上市，因而正在工艺成熟度和成药性上比拟其他载体手艺平台更为成熟。虽然LNP和GalNAc都能正在肝净很好的蓄积和摄取，但基于GalNAc开辟的递送策略比LNP更有劣势。起首，静脉打针LNP会惹起输液相关反映，需要取抗组胺药、对乙酰氨基酚、地塞米松结合利用；而GalNAc偶联核酸药物可皮下给药，避免了利用LNP时因为脂质和PEG的免疫原性而惹起的平安性问题。此外，比拟于LNP，基于GalNAc开辟的产物更易于规模放大出产，正在给药剂量和频次方面也有劣势。目前，虽然有良多基于LNP开辟的核酸药物，但基于GalNAc偶联手艺开辟的RNA药物正在临床试验中使用更为普遍。
LNP是利用脂质构成纳米微粒，布局为磷脂双层构成的囊泡。通过将核酸药物拆载到LNP中，可被包裹的核酸药物免于降解和断根，并推进其跨细胞膜运输到方针靶位。LNP递送系统次要由4种物质构成：阳离子脂质、中性辅帮脂质、胆固醇、聚乙二醇润色的脂质（图17）。阳离子脂质供给正电荷，可取带负电荷的核酸连系。LNP的完全封拆RNA免受核酸酶消化，可电离脂质和聚乙二醇(PEG)脂质的存正在，使LNP正在心理pH值中呈中性，削减了血清卵白的非性彼此感化。
图36：基因医治药企的贸易化出产选择及次要缘由材料来历：《2020 Cell & Gene Therapy Report》，德邦研究所
多聚体载体取LNP的递送机制类似，但正在临床上的使用并没有脂质体类载体普遍。鉴于其高度的化学矫捷性，聚合物也是用于基于纳米颗粒的递送的常用材料。聚合物纳米粒子是很有前景的基因传送系统，由于它们具有不变性和控释性，可以或许封拆大量遗传物质，答应配合传送，而且能够很容易地进行概况润色以加强不变性、运输特征、靶向性或摄取。目前，壳聚糖、聚乳酸-乙醇酸共聚物 (PLGA)、树枝状大等纳米粒子已普遍用于递送系统。
Aptamer为20-70个碱基构成的单链DNA或RNA，其构成三维布局后取卵白质连系，可调理卵白质功能，具有取抗体雷同的结果（图4）。目前，Aptamer仅有Pegaptanib一款药物上市，靶向VEGFR，用于医治老年黄斑病变（AMD）。但因同期单抗药物的迅猛成长，最终Pegaptanib因缺乏贸易化合作力而被裁减出局。后续，又有两款临床阶段的适配体药物（anti-PDGF、anti-FIXa）接踵研发失败，此类药物的研发逐步被边缘化。
核糖润色可影响小核酸和靶标RNA的亲和力、对核酶的不变性以及取RNA连系后的性质。因为RNA和DNA的布局仅差一个2’位的羟基，因而该羟基细小的改变就脚以惹起显著效应，也决定着RNA糖基部门的构像，最终影响取靶RNA的亲和力。羟基的润色还能够改变磷酸部门对核酸酶的性，影响药物的体内不变性。目前，较常利用的润色是2’-O-甲氧乙基润色（2’-MOE），好比已上市药物Nusinersen的序列上的每个核苷酸都采用了2’-MOE润色，临床阶段的其他很多药物也采用该润色。
小核酸药物的工艺出产较为复杂，核苷根本原料需要先利用化学方式添加基团，然后正在固相合成仪上颠末20+22个轮回将原料一一毗连，构成21个碱基寡核苷酸链和23个碱基的反义链寡核苷酸。这一系列过程总收率并不高，同时还会发生大量的副产品和杂质，因而合成的寡核苷酸链反映完成后，需要通过工业化的液相色谱系统对产物进行分手纯化。鉴于复杂的合成纯化过程，小核酸药物出产工艺放大较为坚苦，实现1吨以下的产量相对容易，但2吨以上的贸易化产量难度较大。国内的CDMO企业，如凯莱英、药明康德等也曾经结构寡核苷酸的工艺出产，将帮力于加速国内小核酸药物的研发历程。
Alnylam成立于2002年，总部正在美国，2004年正在NASDAQ上市，当前市值197亿美元。公司是siRNA药物研发的龙头企业，成功研发了第一款siRNA药物patisiran，用于医治遗传性转甲状腺素卵白淀粉样变性（hATTR）。目前已上市的4种siRNA药物都由Alnylam研发，2022年1月诺华获批上市的长效降脂药原研厂家也是Alnylam。此外，公司（图25）还有4款产物处于临床II-III期，可医治hATTR、血友病、视网膜变性、严沉PH1复发性肾结石。公司次要劣势为其开辟的LNP和GalNac递送平台。2020年，获得黑石生命科学1.5亿美元的出资。2021年，Alnylam取PeptiDream合做发开辟肽-siRNA偶联递送手艺，目标是实现RNAi疗法的肝外靶向。
化学润色方面，原始的小核酸布局，因为容易被体内核酸酶降解、药代动力学性质差等缘由，一般不克不及间接做为药物利用，需要颠末多位点的化学润色以提高其亲和力、不变性、代谢性质等。目前，对于核酸的化学润色颠末了数十年的堆集，曾经成长了3代手艺。最常用的化学润色是第一代的硫代磷酸酯和第二代的甲基膦酸酯。膦酸甲酯不带电，因而比天然DNA或RNA更具亲脂性，而且能够更好地穿透细胞。后续又发生了第三代PNA、LNA等手艺（图11）。但这些手艺或多或少仍有潜正在的肝毒性以及效率差劲等问题，工业界取学界也认识到，化学润色对于小核酸药物递送十分主要，但靶向性等问题纯真依托化学润色仍然难以处理，还需要依托递送系统。
2）降解靶mRNA：ASO取靶mRNA连系后，ASO成长最早，已有60个管线处于临床研究阶段。ASO和siRNA目前是小核酸药物范畴的热点赛道。贸易化过程中已被裁减。但saRNA具有激活基因表达的感化，可正在药物开辟中构成差同化劣势，堵截互补配对区域mRNA序列以缄默目标基因。
4）上调卵白质翻译：上逛阅读框（uORF）可通过多种机制mRNA翻译，ASO能取uORF部门连系，上调卵白质翻译。
1）间接靶mRNA翻译：ASO可取靶mRNA的翻译起始位点或其他序列连系，或阻断mRNA的翻译，下调卵白表达。
近年来，跟着国度卫生体系体例的深切，国度监管体系体例、法令律例和财产政策的变动，激励医药行业特别是立异药行业的成长。例如，《“十三五”国度计谋性新兴财产成长规划》、《医药工业成长规划指南》、《“十三五”生物财产成长规划》等政策接踵出台，明白提出要鼎力开展生物手艺药物立异和财产化，沉点成长范畴中包罗核酸类药物。一系各国家政策的出台，为核酸药物行业的成长供给了无力的保障。
下调卵白表达。适配体有一款药物上市，其医治肝癌的管线，且有96个管线处于临床阶段。可招募内源性核糖核酸内切酶RNAse H，siRNA起步晚于ASO，saRNA起步最晚，但其独有的高效和长效性吸引了更多企业研发，从上市药物和临床试验数量阐发，但因为疗效不如单抗药物，目前上市药物数量最多，临床I期数据已显示晚期积极成果。
上市小核酸药物共有14款，包罗9款ASO、4款siRNA、1款核酸适配体，86%的小核酸药物顺应症为稀有的遗传性疾病，临床研发周期为5-7年。此外，各大药企也起头逐渐结构常见病范畴，如3款医治II型糖尿病的ASO药物和1款医治NASH的ASO药物已完成II期临床（表1）。
图17：LNP布局及其递送体例LNP递送手艺是核酸药物上市贸易化的环节之一，最后的四脂类药物递送系统LNP的专利所有权属于的Arbutus BioPharma。LNP递送系统的建立具有较高壁垒，目前全球成长靠前的几家企业，其手艺溯源也都是依托专利授权。LNP的专利次要针对阳离子脂质体布局和四脂组分比例的，这是无数核酸药物企业无法绕开的上行专利（图18）。
碱基润色可以或许提高小核酸药物的缄默结果。小核酸药物次要通过取mRNA碱基互补构成氢键，从而阐扬RNAi的感化，因而通过对碱基的润色，能够进一步加强碱基之间的彼此感化。正在尿嘧啶的5位点引入溴或碘是常利用的碱基润色方式，如5-溴-尿嘧啶、5-碘-尿嘧啶，可加强腺嘌呤-尿嘧啶（A-U）之间的毗连，提高碱基的彼此感化，从而加强对靶标mRNA的效应。
综上所述，小核酸药物行业全体具有较高景气宇、优良合作款式、较大潜正在市场规模的特征，行业具有较多机遇。能够预见，跟着顺应症的不竭拓展、手艺成熟带来的价钱下降以及医保领取体系体例不竭完美，核酸药物将会惠及更多顺应人群。目前，我国的小核酸药物尚处于成长初期，将来，我国的ASO、siRNA、saRNA等细分范畴能否能发生冲破性进展，还有待持续关心。关于高特佳投资
从目前来看，国内药企正在国际多核心临床前次要存正在的问题是企业对海外分歧市场的律例理解不深切，正在临床方案设想和施行中缺乏和FDA的无效沟通，对项目方案设想中可能的风险评估不是很充实，包罗海外对一些尝试室的手艺和方方面的要求可能更高，之前国内做出来的数据，未必能用到海外申报。好比，本年2月10日，FDA肿瘤药物专家委员会(ODAC)召开会议，对信达取礼来合做开辟的信迪利单抗(达伯舒，Tyvyt)的上市申请展开会商，就仅招募了中国患者的临床研究(ORIENT-11)数据可否支撑该药正在美国获批非鳞状非小细胞肺癌(nsqNSCLC)患者的一线医治顺应症上市进行会商投票。最终，ODAC的全数15位委员环绕正在核准之前能否需要弥补临床试验以证明信迪利单抗（sintilimab）对美国患者和美国医疗实践的合用性进行投票，此中14位委员给出了必定的回答（图32）。上述成果表白，该药正在核准之前，需要正在美国补做临床试验，取默沙东K药头仇家双盲对照试验以证明信迪利单抗结合疗法的无效性。这对于中国浩繁立异药企业来说，获得了良多贵重的经验，同时更主要的是对中国立异药的“国际化”具有风向标的严沉意义。
图34：全球RNAi药物市场规模取全球比拟，我国小核酸药物的开辟起步较晚，第一家小核酸药物研发企业的成立时间比拟Ionis晚10年，首款siRNA 药物的临床获批时间比拟全球晚了11年。因而目前国内的小核酸行业仍然处于成长初期阶段，仅一款产物获批上市，为Ionis的Spinraza。但因为国内患者群体基数较大、需求较多，因而将来陪伴小核酸药物开辟的持续推进，以及国内企业的手艺逐渐成熟，我国小核酸药物市场无望送来快速成长。
自1978年起头，小核酸药物的成长履历了摸索期、震动成长期、以及目前的快速成长期。最后，小核酸药物研发次要针对发病机制比力清晰的病毒传染，如艾滋病病毒、大小胞病毒、丙肝病毒，但仅有医治大小胞病毒传染小核酸药物研发成功。此后，各药企起头测验考试常见病及肿瘤的药物研发，如肺癌、肠炎、黑色素瘤，但因为其时的递送手艺尚不成熟，药物进入体内后难以达到病灶，这些测验考试都以临床失败了结。因而，多家大药企放弃并出售小核酸开辟平台，本钱也起头撤出该赛道，小核酸药物成长陷入低谷。此中，仅少数公司，如Alnylam、Ionis，仍该范畴研究，并将研发沉点转移至发病机制比力清晰的稀有遗传性疾病，稀有病的政策劣势也有帮于较快验证临床结果并上市发卖，且能避免和常见病浩繁药物的激烈合作。取此同时，科研人员逐渐开辟出了不变化学润色和靶向递送手艺等，使药物不变性和靶向性大幅提高，小核酸药物的研发也因而沉获重生。2013-2018年，共有6款医治稀有病的小核酸药物上市。此后，小核酸药物进入快速成长期，近4年间上市了7款药物，这些药物的临床试验周期多为5-6年，短于保守药物研发周期（图5）。
亲爱的伴侣，这里是高特佳投资，欢送你的到来。这是一个对医疗健康财产投资有洞见有立场的平台，很侥幸为你引见高特佳投资，我们也乐于取你分享更多。 To be with us, To be different.▲ 高特佳投资《高见》第四期已正式发布，专题研究演讲“曙光初现：中国正加快迈入小核酸药物的大时代“，深切解读小核酸药物手艺成长示状取将来趋向。
表1：已上市小核酸药物消息注: 未出格尺度的均由FDA核准，#仅EMEA获批；* FDA、日本获批；**FDA EMEA
中美瑞康成立于2016年，公司努力于研发以“RNA激活”手艺为焦点的立异药取疾病医治方式。RNA激活手艺可以或许实现内源性基因激活，通过从头内源性基因的表达、恢复卵白质的天然功能来医治疾病。中美瑞康由RNA激活范畴的开辟者李龙承传授正在中国江苏创立，公司正正在开辟针对多个疾病范畴的候选药物，特别是稀有病范畴，以处理高度未满脚的临床需求（图30）。2022年1月，公司完成近2亿元A+轮融资。
持久以来，小核酸药物的手艺前进次要是由中小型Biotech公司鞭策，全球约有15家企业专注于小核酸药物研发，此中国外10家，国内5家。Ionis是ASO药物的代表企业，公司率先成长并使用了PS润色手艺，56%的已上市ASO药物由Ionis研发，包罗贸易化最成功的Nusinersen。此外，Ionis处于临床阶段的ASO药物管线%的管线已取诺华、罗氏、阿斯利康等制药巨头开展合做，有益于其药物的全球化临床推进和贸易发卖。Alnylam是siRNA药物的龙头企业，其焦点劣势是GalNac递送平台，已上市的4款siRNA药物均由Alnylam研发，包罗最具发卖潜力的长效降脂药inclisiran。此外，Alnylam还有12条管线处于临床阶段。值得一提的是，保守靶向药物的总研发成功率仅10%，而Alnylam的siRNA药物总成功率高达近60%（图7）。
siRNA的代表药物Inclisiran，是由诺华集团研发的一款降脂靶向药物，其商品名为Leqvio 。它能够前卵白酶枯草杆菌卵白9（PCSK9）的合成，PCSK9是LDL-C代谢中最主要的卵白质之一。Inclisiran是一种短链合成siRNA，它由2条互补的核糖核酸链构成，此中一条链起指导感化，另一条链为过客链。Inclisiran的指导链取RISC（RNA的缄默复合物）的多卵白复合物连系后，指导链可取PCSK9的互补mRNA杂交并其降解。因为这种奇特的感化机制，Inclisiran能够同时降低细胞内和细胞外PCSK9卵白程度，从而导致LDL-C浓度的大幅降低。值得留意的是，缄默复合物正在mRNA降解发生后仍然连结活性，可轮回利用，Inclisiran的降脂感化持久无效，半年打针一次即可，而单抗类药物需要每月打针（图22）。该药物从临床I期到提交NDA仅用时5年，目前已正在欧洲、美国、中国上市，也被视为最有发卖潜力的siRNA药物，Evaluate Pharma估计其年发卖额将冲破30亿美元。
小核酸药物的研究始于1978年，1998年FDA核准了第一个ASO药物Fomivirsen，此后ASO药物研发获得普遍关心。但2003年，Fomivirsen因发卖额过低退市，随后3个ASO药物III期临床接连失败，使小核酸药物研发烧情和本钱投入跌入低谷。失败缘由次要为：小核酸正在体内易被核酸酶降解、具有免疫原性等错误谬误而容易被人体断根，导致无效性和平安性不脚。2013年后，以Alnylam为代表的企业研发出新的化学润色手艺和GalNAc递送手艺等，沉燃了小核酸药物的研发烧情。
目前，我国小核酸药物研发取国外差距较大，仅16款产物处于临床阶段，此中大都从国外企业引进，自从开辟且进入临床的产物仅有2个。此外，从产物类型和靶点来看，我国小核酸药物研发仍然处于跟从和仿照阶段，但跟着化学润色、递送手艺等的成长，我国小核酸药物也将逐渐进入差同化和冲破型立异阶段。
可是，未经润色的小核酸药物成药性并不抱负，具有较多错误谬误，好比不变性差易被降解、很难进入细胞、对靶标mRNA的连系亲和力欠安等。为了提高医治结果，小核酸药物必需颠末化学润色，目上次要包罗骨架、核糖和碱基的润色。
瑞博生物成立于2007年，努力于小核酸药物研究和开辟。自成立以来，该公司曾经成立了专注于RNA干扰（RNAi）手艺平台、药物发觉及其他相关方面学问的专业化研发团队，顺应症涵盖传染、肿瘤、代谢、心脑血管和神经等多个疾病范畴，包罗针对乙型肝炎、高血脂症等顺应症的siRNA疗法。瑞博引进的糖尿病、前列腺癌的ASO药物已进入临床II期，医治糖尿病的药物SR062无望实现每两周一次以至更长的给药周期（图29）。目前，瑞博构成了较为完整的小核酸制药手艺链和药物研发支持系统，成立了包罗核酸单体、原料药、药物递送载体和药物产物的工业出产能力。2013年，瑞博取美国Life Technologies Corporation 就新一代小核酸递送手艺告竣专利让渡和谈，获得该手艺正在中国的研发和出产的独有许可。此外，瑞博生物通过取Ionis的合做，引进了三个用于医治代谢疾病和癌症的反义核酸药物管线轮融资支撑，自此，瑞博生物已获超10亿元融资支撑。
基因医治范畴GMP产能的将会进一步提高CDMO办事的刚需。据CRB公司2020年对150家基因医治企业的调研演讲显示，77%的基因医治药企会选择取CDMO公司合做，此中20%将出产过程完全外包，仅有23%的企业选择承担全过程。药企选择CDMO办事的缘由次要包罗本身GMP产能不敷、资金投入过大、人才团队匮乏、产能排期无限以及由临床成果不确定性带来的产能扶植风险等,此中跨越一半的企业选择CDMO办事的首要缘由是本身无限的GMP产能。明显,跟着基因医治市场的持续扩张，GMP产能的缺口会进一步加大,CDMO办事的需求将会愈加强烈（图36）。
按照布局和感化机制，小核酸药物可分为四类：反义寡核苷酸（ASO）、小RNA（siRNA）、小激活RNA（saRNA）、适配体（aptamer）。
小核酸药物还能够通过其他递送手艺实现特定细胞或组织的靶向递送（图19），例如多聚体载体和细胞外囊泡递送手艺等。
2001年高特佳投资正在深圳成立，率先正在业内提出“从题行业投资”的投资模式，专注医疗健康财产投资，以计谋性股权投资为从导，投资笼盖并购、PE、VC、等全阶段。具有国内规模领先的专业医疗投资团队，建立医疗健康财产投资生态平台，努力于成为具有全球影响力的医疗健康投资机构。
ASO为18-30个碱基构成的单链RNA，可通过碱基互补配瞄准绳取靶标mRNA的特定序列连系，从而上调或下调卵白表达，其调控机制分四种（图1）：
小核酸药物草创企业难以独自承担从根本研究到贸易化出产的全数过程，需要依托具有丰硕项目经验的CDMO办事企业。小核酸药物行业多为草创公司，产物的研发和出产难度大、周期长、成本高，草创公司因为遭到工艺开辟能力、GMP出产经验、临床申报相关律例等学问的，很难独自承担从根本研究到贸易化出产的全数过程。因而，具有丰硕项目经验的CDMO办事可无效帮帮药企降低贸易化开辟的风险。药企选择CDMO办事的缘由次要包罗本身GMP产能不敷、资金投入过大、人才团队匮乏、产能排期无限以及由临床成果不确定性带来的产能扶植风险等，此中大部门企业选择CDMO办事的首要缘由是本身无限的GMP产能（图21）。明显，跟着小核酸药物市场的持续扩张，GMP产能的缺口会进一步加大，CDMO办事的需求将会愈加强烈。国内的CDMO企业，如凯莱英、药明康德等也曾经结构寡核苷酸的工艺出产，将帮力于加速国内小核酸药物的研发历程。
小核酸药物的设想和开辟不会受限于卵白质的可成药性及靶点的发觉，将来跟着AI药物辅帮设想、润色手艺和递送系统的持续前进，小核酸药物无望涵盖更广的顺应症及代替部门现有疗法，潜正在市场规模十分广漠。按照灼识征询数据，估计到2025年全球小核酸药物发卖额将冲破100亿美元，此中RNAi疗法凭仗其较为显著的结果无望可以或许实现快速增加，到2025年估计将达到45亿美元，复合增速达到66%（图34）。
小核酸药物的焦点壁垒正在于核酸序列的设想、化学润色和递送系统的自从专利平台扶植，以保障公司的持续制血能力，构成先发劣势。取其他成熟手艺分歧，全球小核酸药物目前大都仍处于晚期临床阶段，因而虽然良多企业已初步构成自从平台，但其功能性尚未获得验证。好比核酸序列的设想方面，需要具备专业学问的高端人才，但国内目前正在这个范畴的人才十分紧缺，是限制小核酸药物成长的环节要素之一。此外，评价企业的相关专利时，并非简单只看专利数量，而应着沉关心该专利能否涉及小核酸药物最焦点的手艺，好比递送系统、化学润色方式等，进而评价其力度及质量。企业具有自从的焦点手艺的高质量专利越多，表白企业正在小核酸药物范畴具备更高的护城河，是我们需要沉点关心的优良标的。
基因医治取保守药物比拟更依赖于CDMO财产化办事。基因医治出产过程复杂，对于过程节制的要求很是严苛；相较于保守药物,基因医治药物的手艺孵化凡是源于尝试室研究；基因医治产物研发和出产难度大、周期长、成本高，而大大都参取者均为草创公司，因而更多依赖专业的研发和出产外包揽事。基因医治以基因医治载体为焦点,工艺开辟和质控难度大。基因医治载体决定了递送效率、靶向性、以及临床给药体例等基因医治药物的环节属性；基因医治取根本研究联系慎密，基因医治药物的手艺孵化凡是源于尝试室研究；缺乏财产化办理经验使得该范畴对外包揽事的依赖性更强。
调查企业的科研团队布景时，我们需要关心团队正在小核酸范畴能否具备持久的手艺堆集，正在全球范畴能否具备领先性，团队能否有期刊的论文颁发做为支持，其焦点手艺专利能否存正在赋权方面的争议等。此外，近两年来，投资机构从挖掘团队到挖掘大学的科学家，如许确实能通过本钱帮力原始立异的研发速度，可是生物医药行业的特点决定了它是一个需要持久手艺堆集和各学科立异的持久过程，短暂的本钱帮力并不克不及从底子上处理立异人才和手艺欠缺的现状，且可能使科学家忙于贸易化运做，而无法心投入科研立异中，同时也存正在专利赋权等风险。
资产办理规模超200亿元，医疗健康财产基金35支，先后投资160余家企业（其西医疗健康企业90余家），并鞭策了33家企业成功上市。高特佳投资营业立脚中国，面向全球，正在深圳、上海、、等地成立运营核心，努力于正在全球范畴内投资优良医疗健康企业，为全球本钱和医疗企业嫁接中国动力，协帮创业者成绩伟大企业。
已上市药物中，86%用于医治稀有的遗传性疾病，此中9款为ASO、4款为siRNA、1款为适配体。2021年，上述药物的全球发卖总额超30亿美元。此中，贸易化最成功的是Nusinersen打针液，该药于2016年上市，是全球第一款医治脊髓性肌萎缩（SMA）的药物，上市后5年发卖总额达到68亿美元。代表性上市药物还有2021年12月FDA核准的长效降脂药inclisiran，该药疗效取现有单抗药物类似，但仅需半年打针一次，而单抗类药物打针频次为2周或1月，因而正在发卖上占领较着劣势。此外，全球范畴内，还有近170个核酸药物处于临床试验阶段，次要用于医治肝部、部眼、皮肤、神经系统疾病及肿瘤（图6）。
小核酸药物为量较小的单链或双链RNA，其构成一般小于100个核苷酸，能够医治因卵白程度非常而惹起的各类疾病，其感化机制为下调或上调基因表达，好比取靶标mRNA连系从而其翻译，下调基因表达；参取mRNA剪接，上调方针基因表达等。其劣势次要有：可针对难以成药卵白，极大丰硕药物靶点；可通过碱基互补配对设想，降低筛选成本；目前研发成功率比小和卵白类药物高档。
MTL-CEBPA，医治晚期肝癌，由全球首家saRNA药物企业Mina Therapeutics研发，也是第一个从MiNA的RNA激活平台降生的候选药物（图24）。该药物由脂质体纳米颗粒递送，感化机制为激活因子CEBPA，最终添加肿瘤因子和担任肝细胞功能调控的环节因子。MTL-CEBPA目前已进入临床II期，其结合索拉非尼医治肝癌临床I期的数据显示：疾病节制率达85%，且有患者持续缓解长达1年。
Ionis于1989年成立，总部正在美国，2017年正在NASDAQ上市，当前市值49亿美元，专注ASO药物研发。早正在1998年，公司就成功研发了第一款ASO药物Fomivirsen，用于医治艾滋病患者的大小胞病毒视网膜炎。成功的全流程开辟经验和平台手艺扶植为后续的研发奠基了主要根本。目前公司共5款药物上市，还有41个管线），顺应症笼盖糖尿病、乙肝病毒传染、前列腺癌、肌萎缩侧索软化( ALS )、亨廷顿跳舞症等，此中34%的管线取制药巨头合做推进，包罗诺华、罗氏、阿斯利康、辉瑞、GSK等。公司的焦点劣势是其化学润色手艺。2018年，Biogen向Ionis领取2.25亿美元，获得了Nusinersen开辟和推广权益。2021年，阿斯利康取Ionis签定总价值35.85亿美元和谈，获得其即将上市药物Eplontersen的贸易化权益。
MiNA Therapeutics是saRNA疗法范畴的，，旨正在操纵基因激活的先制，小规模激活RNA疗法，恢复或加强患者细胞的一般功能。MiNA公司候选药物MTL-CEBPA旨正在通过利用RNA激活机制将C/EBP-α卵白恢复到一般程度，以削减对骨髓细胞的免疫。MTL-CEBPA已正在一系列临床前癌症模子中进行了测试，并已被证明能够加强癌症尺度医治的抗肿瘤活性。目前，其结合索拉非尼医治肝癌的临床I期成果积极，85%的病人获得无效节制，该管线现已进入临床II期（图27）。基于saRNA的开辟潜力，2017年勃林格殷格翰（BI）颁布发表取MiNA合做研究NASH正在内的肝纤维化；2020年，阿斯利康取MiNA合做配合开辟代谢疾病新型药物；2021年，礼来对MiNA进行了约1500万美元股权投资。
全球专注研发小核酸药物的企业较少，表2总结了11个国表里企业的手艺劣势、上市和临床阶段的药物数量、合做开辟、市值或近期融资环境。
当前国内大都已出海的立异药企均处于将产物License out和正在海外设置临床团队或者自从开展国际多核心临床研究这两个阶段。国际多核心临床试验是药企国际化必必要闯过的第一关，据科睿唯安的数据，2015年时国内仅正在海外的14个国度开展临床，项目总数只要48项。而到了2019年，中国药企正在海外临床试验的结构国度已跨越50个，累计项目总数跨越340个。可是，现阶段国内立异药的全球化之才方才起头，从国际承认药品尺度迈向国际贸易化历程任沉而道远。
3）剪接调控：DNA生成的pre-mRNA，需由剪接体将此中的内含子剪除，再将外显子有序毗连，从而加工为成熟mRNA。而剪接体识别并连系pre-mRNA需要借帮于内含子上的特定RNA序列，ASO可取此特定序列连系，改变剪接行为，干扰基因表达。
取此同时，各制药巨头也从头进入小核酸药物赛道，并加速管线亿美元收购Dicena、诺华94亿美元收购The Medicines Company、武田制药获得Wave公司中枢神经系统疾病ASO药物的授权开辟，最高可领取20.6亿美元等。目前贸易化最成功的Nusinersen就是由美国Biogen公司从Ionis引进，最有发卖潜力的inclisiran是诺华从Alnylam引进并贸易化（图8）。
财产链方面，小核酸药物的上逛次要包罗两大环节，别离是RNA尝试试剂取仪器。此中，尝试试剂次要包罗转染试剂、环节性的酶等。仪器方面，次要包罗细胞分手机、细胞培育箱等。尝试试剂和仪器方面，目前仍然较多依赖进口，但跟着国内小核酸药物的快速成长，试剂和仪器也将逐渐实现国产替代以降低出产成本。下逛方面，小核酸药物对CDMO要求相对较高。相较于小药物，小核酸药物的注册律例还不完美，原料药和制剂的出产工艺更复杂，合成纯化和质控对于设备的依赖性高，对CDMO要求高。5-10年之内是小核酸药物的快速成长阶段，CDMO的产能扩大，核酸药物的大规模出产，将有益于核酸药物降低成本，提高药物普及性。
小核酸药物的研发要颠末顺应症的选择、靶点筛选、序列设想、化学润色、药物递送、工艺放大等过程（图9）。
近几年来，高端人才的回归加快了中国生物财产的立异手艺壁垒冲破。正在新冠疫情和中美经贸争端的影响下,越来越多的国际生物医药高端人才回归到中国，并成为中国生物医药财产立异升级的中坚力量。取此同时，跟着生物医药行业近年来的高速成长，立异人才不脚的问题也日益放大。小核酸药物行业具备高手艺壁垒的特征,立异研发的环节之一即是手艺人才,然而国内相关的手艺高端人才数量尚未能满脚快速增加的需求,包罗人才成本正在内的研发成本也越来越高。
小核酸药物因其较高的手艺壁垒和广漠的成长前景，近年来获得了本钱市场的普遍承认。2016年起，跟着RNAi焦点手艺冲破以及新产物的获批，行业送来新一轮投资合做高潮，国内企业中以圣诺制药、姑苏瑞博为代表的龙头企业获得多笔融资。近年来，科创板和港交所新政为未盈利立异药企融资打开便利之门，也让本钱有了快速涌入、增值和退出的机遇。可是，客岁35只登岸港交所的医疗新股中，14只首日破发，破发率高达40%，全年跨越30只市值缩水。二级市场的企业股价下跌，带来的间接影响就是一级市场对标企业的估值腰斩，投募两头都呈现了断崖式下跌。从投资机构的角度来看，投资标的的选择会越来越隆重，且IPO并非投资的起点，持续价值的兑现才是最终方针。企业需要具有全球领先的创始团队、较高的专利手艺壁垒等多方面劣势做为支持，且估值合理，才可能成为投资机构关心的优良标的。
对比港股和纳斯达克的生物科技板块指数能够发觉，虽然近半年处于下跌趋向，但正在过去1-3年内，一曲处于较快的增加。但无论下跌仍是上升，港股的幅度均跨越美股，且市场波动反映更大（图33）。
小核酸药物序列设想时要同时考虑序列保守性、同源性、免疫原性、脱靶等要素，最终设想出性高、有潜正在活性的优良小核酸药物。设想筛选方面，可借帮于生物消息学阐发系统和AI药物开辟辅帮手艺等，如瑞博生物自从研发了小核酸序列设想软件，可对药物的50多项生物参数进行全面阐发，并大量快速针对siRNA序列实现跨序列比对和同源性阐发，快速获得潜正在靶标序列。
小核酸药物已正在临床上展示出显著的医治潜力，市场具有较大成长空间。正在投资过程中，我们除了需要关心全体行业成长趋向，政策支撑力度等，还需沉点关心以下几方面：
核酸药物需要成功达到并进入病变细胞后才能够阐扬感化，这一过程需要依托靶向递送系统。目前，研究比力成熟的递送手艺次要有GalNAc和LNP。
以LNP递送系统专利为例，LNP具备较高手艺壁垒，其专利次要针对阳离子脂质体布局和四脂组分比例的，企业如想冲破原始专利，需要有全新的阳离子脂质体布局，且需改变各组分比例。好比，LNP递送siRNA第一个成功上市的药物是Alnylam的Patisiran。对Patisiran的专利进行阐发（图31），除了核酸序列的设想之外，阳离子脂质的设想、LNP的构成次要都来历于Arbutus，均不是Alnylam自从的学问产权，专利问题也是Alnylam后续管线放弃利用脂质体的一大次要缘由。因为缺乏正在脂质体上脚够的专利壁垒，Alnylam选择另辟门路，正在后续小核酸管线研发上选择了本身具有深挚专利堆集的GalNAc范畴。此外，关于LNP专利的诉讼事务也屡见不鲜。例如近日，Alnylam向两大疫苗巨头辉瑞、Moderna发告状讼，Alnylam认为两家公司开辟mRNA新冠疫苗时了其LNP手艺的专利，对此，Moderna给出了明白的回应，称正在2014年后从头设想了新的脂质处理了当下新冠mRNA疫苗的递送问题；而辉瑞则是未做出任何回应。
图32：FDA肿瘤药物专家委员会的投票成果近年，国内立异药企的研发实力不竭提拔，中国新药License-out买卖的数量增加，买卖额屡立异高。据不完全统计，2007-2016年这10年间，中国海外授权项目数量总共只要10个。到了2017-2019年，中国海外授权项目数量仅三年就达到16个。2020年国内药物出海数量送来迸发性增加，合计23个，此中有3项授权金额正在10亿美元以上，这一年也被称做立异药License-out元年。2021年前8个月，国内药物海外授权项目数量就达15个，正在已披露买卖金额的12个项目中，有8个项目买卖金额跨越5亿美元，此中4项跨越10亿美元，涉及君实生物、荣昌生物等药企。
小核酸药物出产难度大，CMC要求高，正在各环节上均存正在较高的手艺壁垒，好比合成过程中的化学润色手艺和制剂工艺中的递送手艺等是小核酸药物成功研发的环节要素，做为环节物料的核苷单体的质量要乞降及时供应等问题是小核酸药物贸易化的环节要素。小核酸原料药出产利用固相合成手艺，正在工艺开辟、工艺放大和质量节制上存正在较高壁垒，且小核酸原料药固相合成配套设备、干净等前期投入很是大，同时出产需合适GMP要求（图20）。其工艺出产较为复杂，核苷根本原料需要先利用化学方式添加基团，然后正在固相合成仪上颠末20+22个轮回将原料一一毗连，构成21个碱基寡核苷酸链和23个碱基的反义链寡核苷酸。这一系列过程总收率并不高，同时还会发生大量的副产品和杂质，因而合成的寡核苷酸链反映完成后，需要通过工业化的液相色谱系统对产物进行分手纯化。国内有能力出产小核酸原料药的企业较少，相关财产配套尚不完美，跟着市场需求的添加，可否小核酸药物的及时供应成为产物开辟和贸易化成功的主要挑和。此外，核苷单体是小核酸原料药的环节物料，合适质量要求的核苷单体及时供应是小核酸药物贸易化的环节要素。全球仅无为数不多的及格供应商，近年来核酸类药物和诊断试剂的开辟对核苷单体的需求急剧添加。
然而，目前我国小核酸药物行业成长和国外比拟差距较大。因为我国小核酸药物开辟起步较晚，因而目前获批进入临床试验的项目数量取全球比拟差距较大，仅16款产物处于临床阶段，此中大都来自于国外企业，而由中国团队自从开辟、进入临床的产物数目较少。此外，从产物类型和靶点来看，目前我国小核酸药物开辟仍然处于跟从和仿照阶段，大都企业选择的是国外已上市药物的me-too类产物。将来陪伴我国小核酸药物开辟企业的研发能力提拔，无望逐渐进入差同化立异和冲破型立异阶段（图35）。
圣诺医药，2007年正在美国成立，是全球独一家同时正在中美两国运营的临床阶段RNA疗法公司。自成立以来，圣诺制药已建立了丰硕的核酸干扰立异药物产物线，医治范畴笼盖多项肿瘤和纤维化疾病。此中，取广州喷鼻雪制药配合开辟的领先候选药物STP705已进入临床II期（图28）。圣诺制药利用独创的组氨酸-赖氨酸共聚多肽纳米颗粒导入手艺（PNP）来递送siRNA。PNP由分支的组氨酸赖氨酸聚合物（HKP）构成，通过将siRNA闭合包裹正在多肽纳米颗粒内，siRNA不被肾净过滤断根，然后正在血液轮回逐步地被靶细胞所摄取，进入靶细胞后，组氨酸基团发生质子化并答应无效负载到细胞质中。公司于2021年正在港股上市，市值56亿元，上市前曾获1.05亿美元E轮融资。
全体来看，中国的小核酸财产成长热度近年来逐渐上升，全球和本土的生物医药企业纷纷积极结构，行业具有较大的成长潜力。
saRNA为18-24个碱基对构成的双链RNA，可性取具有核糖核酸内切酶活性的AGO2卵白连系，堵截过客链并解离构成saRNA–AGO2复合物，该复合物进入细胞核后可招募RNA解旋酶RHA和RNA聚合酶CTR9，之后取指导链构成RNA的激活复合物（RITA），RITA取启动子或加强子连系，可激活基因表达（图3）。
细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）做为一种天然药物递送系统正在近年来持续遭到科研人员的关心，是将来最具潜力的递送系统之一。EVs是由细胞的各类具有膜布局的囊泡的统称，做为细胞本身主要的通信手段，EVs通过正在临近细胞间运送核酸及卵白质来协帮完成细胞间的交换勾当，因而取现有的载药系统比拟，细胞外囊泡天然具有可以或许逃避感化、耽误药剂体内半衰期以及降低免疫原性的属性。按照发源细胞分歧、大小和构成异质性，EVs次要分为外泌体（Exosomes）、微囊泡（Microvesicles）、凋亡小体（Apoptotic body）和肿瘤小泡（Large oncosomes），此中，适合做为药物递送载体的次要是外泌体和微囊泡。
ASO和siRNA目前是小核酸药物范畴的热点赛道。按照药渡数据库的不完全统计，目前全球上市和正在研的小核酸药物共有293款，此中ASO做为最早成长的药物类型，目前上市药物数量最多。siRNA虽然起步比拟ASO较晚，但凭仗其更高的效率和长效性吸引了更多的企业，目前共有185款正在研产物，占全数研发管线%，已成为支流RNAi药物，但大都仍处于临床前阶段。
siRNA为20-25个碱基对构成的双链RNA，可构成RNA的缄默复合物（RISC），从而基因缄默。siRNA进入细胞后先取RNA干扰（RNAi）相关的三个酶组合构成RISC前体，此时过客链（Passenger strand）被堵截并解离获得RISC复合物，该复合物中保留的siRNA指导链（guide strand）取靶标mRNA连系，指导RISC堵截该mRNA，缄默基因表达，卵白生成。值得留意的是，该RISC复合物堵截靶mRNA后，可收受接管操纵，单个siRNA可正在多轮mRNA切割中轮回利用。因而，siRNA药物具有剂量低，给药频次少的劣势（图2）。
骨架润色是最根基的化学润色（图13）。此中利用较多的骨架润色为硫代磷酸，即用一个硫原子代替磷酸二酯键的非桥氧原子（P-S替代P-O），能够削减寡核苷酸的亲水性、添加了对核酸酶降解的抵当力，提高了药物不变性和半衰期。然而，这类化学润色正在高浓度的环境下可能会导致寡核苷酸和靶标的亲和力下降，从而导致脱靶毒性和炎症反映。
中国正在过去的生物医药财产成长中次要以st-follow为从，对根本研究的注沉不脚，因而中国的根本研究顶尖人才和原创性科研的数量都相对较少，虽然中国的论文量现正在曾经达到全球第一，但实正正在Nature、Cell等期刊上颁发的论文的数量，取国际制药强国比相对较少。此外，现阶段对于创业公司来说，起首，应成熟管线的持续推进，用成熟管线年，期待市场回暖，有业绩做支持的企业，对投资机构来说更具价值，次要表现正在企业不只要具备有潜力的立异，且其产物线可以或许为业绩；其次，外行情欠好的大下，企业应放松推进产物，尽早把产物鞭策到下个阶段，用优良的数据或者里程碑事务启动下一轮融资，而不是为了晚期融一大笔钱去破费过多的时间精神，取其去期待市场情感的好转，不如操纵目前如许一个缓冲期去做一些加强合作力和差同化的工作。
小核酸药物进入体内阐扬结果，需要先降服诸如核酸酶降解、较短的半衰期、血液轮回中的免疫识别、靶组织中的堆集、跨膜转运以及从内涵体和溶酶体逃逸等一系列挑和，这个过程需要递送系统的帮帮，以提拔小核酸药物医治的无效性和平安性。目前，已开辟出多种小核酸递送系统（图12），研究比力成熟的次要有GalNAc和LNP。GalNAc，是指将小核酸药物取一个化学相连，该化学能够性取一类细胞概况受体连系，从而照顾小核酸达到方针细胞。LNP递送，是指将小核酸包裹正在脂质体纳米颗粒中，使被包裹的核酸药物免于降解和断根，并推进其跨细胞膜运输到方针靶位。
靶点筛选方面，一般通过高分辩质谱、高通量测序等多种方式进行靶点的初步筛选，好比阐发和判定非常表达的卵白，上调或下调的基因等，获得一系列潜正在的疾病靶点。然后，需要多种下逛生物学功能尝试对候选的系列靶点进行验证，确认靶点正在细胞等功能尝试中能否发生对应的调理感化和生物活性，以确定最优连系位点。药物靶点研究对药物开辟具有极其主要的感化。
小核酸药物比拟现有的小和抗体药物具有长效、高效和设想简单等劣势，将来陪伴手艺持续前进，小核酸药物无望成为继小和抗体之后具有性的新支流疗法。因为小核酸药物无望涵盖更丰硕的顺应症，因而其潜正在市场规模十分广漠，估计到2025年全球小核酸药物发卖额将冲破100亿美元。虽然正在研小核酸数量较多，但大都药物的靶器官集中于肝净或局部给药，次要是因为其他组织的性递送系统仍有待进一步开辟。如手艺被打破，小核酸药物潜力将无望被全面激发，行业送来快速成长期。此外，小核酸药物具有较高手艺和专利壁垒，因而行业合作款式较好，研发企业相对较少，且具有先发劣势。
小核酸药物的顺应症涵盖范畴较广，包罗肿瘤、稀有病、代谢疾病、自免疫疾病以及传染等，从管线数量来看，目前遗传病和肿瘤是最为抢手的开辟范畴。小核酸药物的研发成功始于稀有的遗传性疾病，好比杜氏肌养分不良（DMD）、脊髓型肌萎缩症（SMA）、家族性淀粉样多发性精神病变等。因为稀有病的政策劣势，如冲破疗法认证、临床试验入组病人数量要求较少、优先评审等，有帮于企业较快验证其临床结果并上市发卖。当前，GalNAc递送手艺等的成长，正正在鞭策小核酸药物全面进军常见肿瘤和慢病范畴，无望带来更好的顺从性和无效性（图10）。好比，Alnylam已将顺应症拓展至血友病、视网膜变性；Ionis开展了糖尿病、乙肝病毒传染、前列腺癌的医治。
序列设想方面，小核酸药物按照感化机制的分歧，寻找靶序列的方式也分歧。如ASO的剪接调控机制，影响剪接行为的mRNA序列一般正在特定区域，需针对该区域的序列进行设想；siRNA则需要正在致病的mRNA序列上寻找靶序列。序列设想一般遵照响应的准绳，好比取非目标基因持续婚配的碱基数目；序列GC含量范畴为35%-55%时，基因缄默结果较好；反向反复序列易构成发夹布局会使药物无法无效连系；持续A或T序列会终止整个而不适合做靶标序列等。
目前中国的生物医药财产面对的窘境最次要正在于缺乏研究评价尺度和专家，对于原创性立异产物的成长构成了障碍，从而导致了中国生物医药财产的同质化立异的窘境。将来，我国应加大科研，让更多研究成功贸易化落地。层面，应成立全国层面的科研的贸易化评价系统，对于立异设立高门槛，提高立异程度。鞭策专利补充机遇，让正在立异研发过程中的新发觉可以或许获得更全面的专利。财产层面，创业公司和第三方办事机构均应积极参取科研全过程，如出产办事、药品注册、临床征询等，同时第三方办事机构也应协帮创业公司或科研院所进行市场需求洞察，针对性地进行新科研项目立项并获取后的产物受让。
GalNAc为N-乙酰半乳糖胺，通过两头酸的化学linker取小核酸药物相连。酸的linker设想可使核酸偶联物正在通过内吞体进入细胞之后取偶联物离开。GalNAc可取肝本色细胞概况的糖卵白受体ASGPR性连系，构成的复合物通过胞吞感化进入肝细胞，此外，ASGPR能以较高的轮回速度反复利用，并连系胞外其它GalNAc，最终削减给药剂量（图16）。ASGPR仅正在肝本色细胞高表达，操纵GalNAc递送可切确靶向肝净，医治肝部疾病。已上市的三款siRNA药物都用到了GalNAc递送，是目前使用最成熟的小核酸递送体例。GalNAc具有布局简单、出产容易、耐受性较高、靶向机制明白等劣势，可普遍用于肝部疾病的小核酸药物开辟。
ASO药物中贸易化最为成功的是Nusinersen，该药是医治脊髓性肌萎缩症儿童和的首个药物，于2016年12月23日获得美国FDA核准上市，2017年6月1日获得欧洲EMA核准，商品名为Spinraza。脊髓性肌萎缩症(SMA)是一种常见的遗传性神经肌肉病，为常染色表现性遗传，以进行性、对称性肢体近端和躯干肌肉无力、萎缩为次要表示，患者最终死于呼吸衰竭和严沉的肺部传染，是一种性疾病。脊髓性肌肉萎缩症由SMN1基因发生突变导致没有SMN1卵白的生成，但人体还有一个序列极其附近的SMN2基因。然而，SMN2的通存正在问题，其外显子7正在剪切的时候会被剪切掉，生成的卵白质不是很不变。Nusinersen和SMN2 pre-mRNA连系，干扰了pre-mRNA的剪切，剪切当前的mRNA7号外显子会被包含进去，如许就会生成相对不变且具有功能的SMN2卵白，起到医治疾病的感化（图23）。该药从临床I期到FDA获批仅用了5年，为全球首款SMA药物。
图33：各公司/指数正在分歧区间内的涨跌幅环境对比科技板块指数和个股环境，美股方面，以Alnylam和Ionis两家公司为例。正在过去1-3年内，Alnylam的涨幅显著优于大盘，而Ionis却一直处于下跌态势，且跌幅较大。阐发其不同缘由可能正在于，Alnylam具有RNAi相关的几乎全数学问产权，申请专利跨越5000项，公司还通过专利授权获得了大量现金费用。其大都焦点管线都是完全自从推进，公司市值高达200亿美元。反之，Ionis虽申请专利3298项，但其68%的管线都取大药企合做开辟，其将来的发卖分成偏低，因而市值仅49亿美元（表3）。由此可见，正在小核酸范畴，焦点专利手艺及焦点管线全流程的研发、出产和发卖能力是企业持久良性成长的主要基石，若企业研发过度依赖于外部合做，可能难以遭到本钱市场承认。
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国内企业方面，圣诺制药的自从研发能力较强，产物管线最快的已进入临床II期，且前期试验成果积极，公司已于2021年12月正在港股上市，市值57亿元。瑞博生物的产物则以授权引进为从，最快的管线年申报科创板，但最终撤回申请，可能因为其临床阶段产物均是授权引进，而自研产物尚处临床前研究等缘由。此外，国内专注小核酸药物研发的企业还有中美瑞康、百奥迈科等，其产物管线均处于临床前研究阶段。